O fibroma cemento-ossificante, ou FCO, é um tumor de origem odontogênica que pode causar grande destruição dos ossos maxilares. Quando não é diagnosticado nos estágios iniciais, sua remoção cirúrgica pode ser mutiladora: é preciso extrair dentes envolvidos na lesão e partes do osso atingido. Nesses casos, o prejuízo estético e funcional é significativo na região dos maxilares, e a reabilitação pode ser lenta e dolorosa.

A busca pela origem da doença mobiliza pesquisadores na Faculdade de Odontologia e rendeu a Thaís dos Santos Fontes Pereira o Grande Prêmio de Teses da UFMG 2018 na grande área de Ciências Agrárias, Ciências Biológicas e Ciências da Saúde. O trabalho esclareceu aspectos importantes sobre os mecanismos de origem dessa neoplasia, ao descobrir a desregulação em uma via de sinalização celular nas células tumorais, além de alterações na regulação epigenética. “Isso pode levar a alterações na expressão de importantes genes envolvidos na doença”, diz a pesquisadora.

O estudo constatou expressão alterada de pequenas moléculas (microRNAs) que atuam em uma fase de regulação dos genes, após a sua transcrição. Os miRNAs regulam o RNA mensageiro, que promove a síntese de proteínas. “Algumas dessas moléculas estão mais expressas, e outras, menos expressas no tumor, comparando-se com o osso sadio.”

Via desregulada

Na primeira etapa do estudo, Thaís Pereira procurou, para o FCO, mutações em um conjunto de 50 genes relacionados ao desenvolvimento do câncer humano. Ela avaliou mais de 2,8 mil mutações já descritas, usando sequenciamento de próxima geração, que lê diversas vezes a sequência do DNA. O método possibilita identificar mutações raras, e várias delas simultaneamente.

Como não encontrou evidências de mutação vinculada à origem da doença, a pesquisadora passou a estudar a expressão de 44 genes pertencentes à via Wnt/β-catenina. Ela verificou a quantidade de RNA mensageiro de cada gene presente na lesão em comparação com o osso normal. “Vimos que os genes relevantes dessa via estão realmente alterados na doença. Quando buscamos na literatura o papel de cada gene, concluímos que ela está desregulada no FCO, o que significa que pode ser responsável pela doença”, explica Thaís, que fez mestrado em estomatologia e doutorado em patologia bucal. A Wnt/β-catenina é uma das vias de comunicação entre o exterior e o núcleo da célula. Moléculas transmitem sinais que se refletem em transcrição de genes, cujo produto funcional serão proteínas que atuam em diversos processos importantes na célula. A via Wntβ-catenina exerce diferentes funções ligadas a osteogênese, odontogênese e diferenciação celular. Por isso, tem grande potencial de interferir nas doenças dos ossos.

Mais resultados promissores foram gerados pelo estudo focado na regulação dos genes alvos dos miRNAs. Thaís avaliou a expressão de 754 dessas moléculas e encontrou 16 delas com expressão alterada no tumor – onze subexpressas e cinco superexpressas. “Os achados precisam ser validados funcionalmente. Futuros estudos deverão reproduzir o modelo de tumor em animal, provocar as alterações e analisar o resultado. Isso pode ser feito também em cultura de células. Assim será possível verificar se a alteração da via Wnt/β-catenina ou de miRNAs é suficiente para provocar o FCO.”

De acordo com Thaís Pereira, cada miRNA regula dezenas ou centenas de genes. “Utilizamos recursos da bioinformática e identificamos alguns dos potenciais genes alvos dos miRNAs. Inserimos o conjunto de miRNAs com expressão alterada em bases de dados e, por meio de cálculos estatísticos, chegamos aos genes líderes”, diz a pesquisadora. Ela ressalta que, como se trata de um tumor relativamente raro, o estudo contou com pequeno número de amostras, o que não impediu que se encontrassem alterações relevantes.

Os genes líderes identificados foram o XIAP (relacionado à morte celular programada), o EZH2 (regulação epigenética), o MET (proliferação celular) e o TGFBR1 (receptor da via TGFB, de fator de crescimento). “Biologicamente, todos esses genes poderiam participar da gênese do FCO”, afirma a pesquisadora, que desenvolve atividades de pós-doutorado na Faculdade de Odontologia, incluindo estudos mais avançados sobre o fibroma cemento-ossificante.

Tese: Estudo genético e epigenético do fibroma cemento-ossificante
Autora: Thaís dos Santos Fontes Pereira
Orientador:  Ricardo Santiago Gomez
Coorientadora: Marina Gonçalves Diniz
Defesa em 2017, no Programa de Pós-graduação em Odontologia da UFMG